AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.5654/2013/01-16 Anexa 2 5655/2013/01-17 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Norvasc 5 mg comprimate Norvasc 10 mg comprimate 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat conţine amlodipină 5 mg sub formă de besilat de amlodipină. Fiecare comprimat conţine amlodipină 10 mg sub formă de besilat de amlodipină. Excipienţi: Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6. 1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat. [Comprimate 5 mg:] comprimate de formă poligonală, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu AML 5 şi cu o linie mediană pe una dintre feţe şi cu VLE pe cealaltă faţă. [Comprimate 10 mg:] comprimate de formă poligonală, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu AML-10 pe una dintre feţe şi cu VLE pe cealaltă faţă. Comprimatul [de 5 mg] poate fi divizat în jumătăţi egale. 4. DATE CLINICE 4.1. Indicaţii terapeutice Hipertensiune arterială Angină pectorală cronică stabilă Angină pectorală vasospastică (angină pectorală Prinzmetal) 4.2. Doze şi mod de administrare Doze Adulţi Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angină pectorală doza uzuală iniţială este de 5 mg amlodipină o dată pe zi, doză care poate fi crescută până la doza maximă 10 mg, în funcţie de răspunsul terapeutic individual. La pacienţii hipertensivi, Norvasc a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa-blocant, un beta-blocant sau un inhibitor al ECA. Pentru tratamentul anginei pectorale, Norvasc poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase la pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau doze adecvate de beta-blocante. În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice tiazidice, beta-blocante şi inhibitori ai ECA, nu este necesară ajustarea dozei de Norvasc. 1 Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Administrarea de doze similare de Norvasc la pacienţii vârstnici sau la pacienţii tineri este la fel de bine tolerată. La pacienţii vârstnici, se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Insuficienţă hepatică Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi iniţierea tratamentului necesită doze mici (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Insuficienţă renală Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale, ca urmare, se recomandă dozele uzuale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializă. Copii şi adolescenţi Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă valorile ţintă ale tensiunii arteriale nu sunt atinse după 4 săptămâni de tratament. Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Copii cu vârsta sub 6 ani Nu există date disponibile. Mod de administrare Comprimat pentru administrare orală. 4.3. Contraindicaţii Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu: • hipersensibilitate la derivaţii de dihidropiridină, amlodipină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1 • hipotensiune arterială severă • şoc (inclusiv şoc cardiogen) • obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică severă) • insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut. 4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Siguranţa şi eficacitatea amlodipinei în tratamentul crizei hipertensive nu au fost stabilite. Pacienţi cu insuficienţă cardiacă Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu de lungă durată, controlat cu placebo, în care au fost incluşi pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA III şi IV), incidenţa raportată a edemului pulmonar a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea. Pacienţi cu insuficienţă hepatică 2 Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări privind schema de tratament. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină necesită precauţie şi doze mici, atât la iniţierea tratamentului cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea treptată a dozelor şi monitorizarea atentă. Pacienţi vârstnici Se recomandă creşterea dozelor cu prudenţă la vârstnici (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.2). Pacienţi cu insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în doze uzuale. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu se poate elimina prin dializă. Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”. 4.5. Interacţiuni cu medicamente şi alte forme de interacţiune Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei Inhibitori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inhibitori ai proteazelor, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a expunerii la amlodipine, rezultând un risc crescut de hipotensiune. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor. Inductori ai CYP3A4 Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. De aceea, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum). Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale. Dantrolen (perfuzie) La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina. Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere a tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive. Tacrolimus Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul. Inhibitori ai ţintei rapamicinei la mamifere (mTOR) 3 Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La administrarea concomitentă cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR. Ciclosporină Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea medicamentoasă dintre ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte populaţii, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri variabile (medie 0% - 40%) ale concentraţiilor minime de ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal, în tratament cu amlodipină iar doza de ciclosporină trebuie redusă după necesităţi. Simvastatină Administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea simvastatinei în monoterapie. La pacienţii în tratament concomitent cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi. În studii clinice cu privire la interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei. 4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar dacă nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt. Alăptarea Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu amlodipină trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării sugarului şi de beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Fertilitatea La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan, s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3). 4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Amlodipina poate avea o influenţă mică până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului. 4.8. Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, edem maleolar, edem şi fatigabilitate. 4 Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (> 1/10), frecvente ( 1/100 şi  1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi  1/100), rare ( 1/10000 şi  1/1000), foarte rare ( 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, sisteme şi organe Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări ale sistemului imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Frecvenţă Foarte rare Foarte rare Foarte rare Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului nervos Rare Frecvente Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Frecvente Mai puțin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Tulburări hepatobiliare Foarte rare Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente 5 Reacţii adverse Leucopenie, trombocitopenie Reacţii alergice Hiperglicemie Depresie, tulburări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), insomnie Confuzie Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în special la începutul tratamentului) Tremor, disgeuzie, sincopă, hipoestezie, parestezie Hipertonie, neuropatie periferică Tulburare extrapiramidală Tulburări de vedere (inclusiv diplopie) Tinitus Palpitaţii Tulburări de ritm (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială) Infarct miocardic Eritem facial Hipotensiune arterială Vasculită Dispnee Tuse, rinită Dureri abdominale, greaţă, dispepsie, tulburări de tranzit intestinal (inclusiv diaree şi constipaţie) Vărsături, xerostomie Pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală Hepatită, icter, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice* Alopecie, purpură, modificări de culoare a tegumentului, hiperhidroză, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, exantem Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări ale aparatului genital şi sânului Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte rare Cu frecvență necunoscută Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate Necroliză epidermică toxică Edem maleolar, crampe musculare Artralgie, mialgie, dorsalgie Disurie, nicturie, poliurie Mai puţin frecvente Impotenţă, ginecomastie Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Edem Fatigabilitate, astenie Durere toracică, durere, stare generală de rău Creşterea în greutate, scăderea în greutate Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente * în principal corelate cu colestază Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro 4.9. Supradozaj Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate. Simptome Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată şi, posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marcată şi prelungită până la şoc, inclusiv cu evoluţie letală. Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator. Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a meține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți. Tratament Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi monitorizarea volumului circulator şi a diurezei. Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor de calciu. Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi, în primele 2 ore după administrarea unei doze de amlodipină 10 mg, a determinat scăderea vitezei de absorbţie a amlodipinei. 6 Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1. Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte preponderent vasculare, codul ATC: C08CA01. Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupul dihidropiridinei (blocant al canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare. Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecanismul exact prin care amlodipina îşi exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie ischemică prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice, scăzând astfel rezistenţa periferică sistemică (postsarcina). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea postsarcinii determină scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului. 2. De asemenea, mecanismul de acţiune al amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronariene principale şi a arteriolelor coronariene, atât în zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această vasodilataţie creşte aportul de oxigen la nivel miocardic la pacienţii cu spasm coronarian (angina pectorală Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică). La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore. Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută. La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă, cât şi necesarul de nitroglicerină. Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută. Utilizare la pacienţii cu boală coronariană Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană a fost evaluată într-un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a înrolat 1997 de pacienţi: ”Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei trombozelor (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis – CAMELOT). 663 dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5-10 mg, 673 au fost trataţi cu enalapril 10-20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s-a administrat placebo, toate acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta-blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu boală coronariană. 7 Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină comparativ cu placebo Rezultate Amlodipină Placebo Enalapril Risc relativ (IÎ 95%) Valoarea p ,003 78 (11,8) 110 (16,6) 103 (15,7) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) Criteriul final principal de evaluare Evenimente adverse cardiovasculare Componente individualizate Revascularizare coronariană Spitalizare pentru angina pectorală IM non-letal Accident vascular cerebral sau AIT Deces de cauză cardiovasculară Spitalizare pentru ICC Stop cardiac resuscitat Boală vasculară periferică nou diagnosticată Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct miocardic; AIT - atac ischemic tranzitoriu. 0,59 (0,14-2,47) NA 0,73 (0,54-0,98) 0,58 (0,41-0,82) 0,50 (0,19-1,32) 0,73 (0,37-1,46) 2,46 (0,48-12,7) 2,6 (0,50-13,4) 5 (0,8) 4 (0,6) 4 (0,6) 1 (0,1) 3 (0,5) 0 84 (12,8) 95 (14,1) 86 (12,8) 19 (2,9) 12 (1,8) 11 (1,6) 14 (2,1) 51 (7,7) ,46 ,04 2 (0,3) 2 (0,3) 8 (1,2) 5 (0,7) 8 (1,2) 5 (0,8) 5 (0,8) 6 (0,9) ,002 ,03 ,15 ,24 ,27 ,37 Utilizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă Studii de hemodinamică şi studii clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II-IV, au arătat că amlodipina nu a determinat deteriorarea stării clinice, evaluată prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng şi simptomatologia clinică. Un studiu clinic, controlat cu placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III-IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate - morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Într-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, controlat cu placebo (PRAISE-2), efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasă NYHA III şi IV, fără simptome sau semne obiective sugestive pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constante de inhibitori ai ECA, medicamente digitalice şi diuretice, s-a demonstrat că administrarea Norvasc nu influenţează mortalitatea totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea Norvasc a fost asociată cu creşterea incidenţei edemului pulmonar. Tratament de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT) Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind Prevenirea Infarctului Miocardic Acut prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată. A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta peste 55 de ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional pentru boala coronariană: infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni 8 înaintea înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%). Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu IÎ (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate acestea, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu IÎ 95% [0,89-1,02], p=0,20. Utilizare la copii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 anisau mai mare) În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost semnificativă statistic. Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale. De asemenea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta adultă. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: după administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de consumul de alimente. Metabolizare/Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic, rezultând metaboliţi inactivi. În urină se excretă 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi. Insuficienţă hepatică Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. Vârstnici Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar la vârstnici şi tineri. La vârstnici, clearance-ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă studiată. Copii şi adolescenţi 9 A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (dintre care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), cărora li s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul după administrarea orală (CL/F) a fost 22,5 şi, respectiv, 27,4 l/oră la copii şi adolescenţii de sex masculin, iar la copii şi adolescenţii de sex feminin 16,4 şi, respective, 21,3 l/oră. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani, datele raportate sunt limitate. 5.3 Date preclinice de siguranţă Toxicitate asupra funcţiei de reproducere Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea momentului naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg. Influenţă asupra fertilităţii La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatozoizi maturi şi celule Sertoli. Carcinogenitate, mutagenitate La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi cu doza maximă tolerată la şobolani. Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. *Raportat la pacienţi cu greutate de 50 kg. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1. Lista excipienţilor [Comprimate de 5 mg și de 10 mg] Celuloză microcristalină Hidrogenofosfat de calciu anhidru Amidon glicolat de sodiu Tip A Stearat de magneziu 6.2. Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3. Perioada de valabilitate [Comprimate:] 4 ani. 10 6.4. Precauţii speciale pentru păstrare [Comprimate:] A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. 6.5. Natura şi conţinutul ambalajului [Comprimate 5 mg] Blistere din PVC-PVDC/Folie de Aluminiu cu 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 98, 100, 300, 500 de comprimate. Blistere din PVC-PVDC/Folie de Aluminiu în cutii tip calendar, cu 28 şi 98 de comprimate. Folie termosudată din PVC-PVDC/Folie de Aluminiu cu 50x1 şi 500x1 comprimate. [Comprimate 10 mg] Blistere din PVC-PVDC/Folie de Aluminiu cu 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 300, 500 de comprimate. Blistere din PVC-PVDC/Folie de Aluminiu în cutii tip calendar, cu 28 şi 98 de comprimate. Folie termosudată din PVC-PVDC/Folie de Aluminiu cu 50x1 şi 500x1 comprimate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irlanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 5654/2013/01-16 5655/2013/01-17 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoire – Iunie 2013 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Octombrie 2025 11